Com as garras no câncer: os avanços da imunoterapia contra tumores

A palavra “incurável” não existe no vocabulário do patologista Richard Scolyer e da oncologista Georgina Long, professores da Universidade de Sydney, na Austrália.

Há 15 anos, a dupla coordena pesquisas revolucionárias para o tratamento do melanoma, o tipo mais agressivo de câncer de pele. Se até os anos 2000 somente 5% das pessoas com quadros avançados da doença sobreviviam, hoje podemos agradecer em boa parte às descobertas deles pela taxa de sobrevivência de 50% para aqueles que recebem um diagnóstico antes considerado “terminal”.

O segredo para salvar a vida desses pacientes que não respondiam a cirurgia, quimio ou radioterapia reside em uma quarta via de combate a tumores, a imunoterapia. A abordagem se baseia no uso de drogas que instruem nossa própria imunidade a identificar e atacar as células cancerosas.

No caso do melanoma, o esquema deu tão certo que as imunoterapias se tornaram a primeira opção de tratamento, precedendo até a retirada cirúrgica do tumor. Para outros tipos de câncer, os estudos também avançam de vento em popa.

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“Pele, mama, pulmão, intestino… O que todas as formas de câncer têm em comum, a despeito da origem, é que deram um jeito de se esconder do nosso sistema imunológico”, resume o oncologista Antonio Buzaid, diretor do Centro Oncológico da BP — A Beneficência Portuguesa de São Paulo e referência em melanoma no Brasil. “Agora estamos encontrando maneiras de fazer com que eles sejam descobertos e combatidos pelas nossas células de defesa.”

É a esse expediente que a dupla australiana está recorrendo para tentar vencer um tumor cerebral. Durante uma viagem à Europa, Scolyer sofreu uma convulsão e foi diagnosticado com glioblastoma avançado, doença considerada incurável que leva a maioria dos pacientes a óbito em até um ano.

Inesperadamente, o médico se viu no lugar dos pacientes que acolheu ao longo de décadas. Para ajudar o colega, Long propôs um experimento: aplicar o que haviam descoberto sobre o melanoma no câncer cerebral. Antes da cirurgia, Scolyer recebeu imunoterápicos para que seu sistema imune começasse a combater o mal.

Resultado: geralmente, o tumor volta a aparecer seis meses após a cirurgia, mas Scolyer está há um ano sem sinal de recidiva. O caso é isolado e muitos testes clínicos serão necessários para provar a segurança e a eficácia do tratamento em larga escala.

Ainda assim, é um sinal de que os cientistas têm caminhado na direção certa para colocar as garras no câncer.

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Combate histórico

A possibilidade de reverter quadros complexos e dar uma melhor qualidade de vida aos pacientes tem sido ampliada graças ao desenvolvimento de centenas de fármacos, que são também fruto de décadas de pesquisa científica. No caso das imunoterapias, o trabalho que deu origem à estratégia remonta ao final do século 19.

Em 1891, o cirurgião William B. Coley passou a infectar tumores inoperáveis com bactérias. A ideia era que, ao provocar uma infecção local, o sistema imunológico fosse ativado e passasse a reconhecer e atacar o conjunto, minguando também o tumor maligno.

“Pode-se dizer que Coley teve sucesso em alguns casos, mas seu princípio não era bem compreendido na época e a técnica envolvia muitos riscos. No início do século 20, métodos de quimio e radioterapia estavam sendo aprimorados e acabaram prevalecendo”, contextualiza o oncologista Rodrigo Munhoz, do Hospital Sírio-Libanês, na capital paulista.

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A ideia ficou de escanteio por um tempo, mas avanços consistentes na compreensão do papel do sistema imune diante do câncer começaram a pipocar nas décadas de 1970 e 1980, permitindo o desenvolvimento, nas décadas que se seguiriam, dos primeiros anticorpos monoclonais — substâncias que têm um alvo específico nas células tumorais — e, depois, os chamados inibidores de checkpoint imunológicos — drogas que tiram o freio da imunidade para identificar e acossar o tumor, nascidas após desvelar-se como a doença enganava nossas forças de segurança interna.

Veja, o papel primordial das unidades imunológicas é reconhecer elementos estranhos — como vírus, bactérias e outros invasores — e impedir que eles tomem conta do pedaço. Elas também realizam uma ronda para flagrar quando algo não vai bem com o nosso próprio organismo, podendo eliminar células inoperantes ou não funcionais.

Pontos de checagem imunológica

Só que, às vezes, o tumor tem as manhas de iludi-las e passa incólume por essa inspeção. “As células tumorais usam dezenas de mecanismos para escapar das garras do sistema imune”, explica Nani Pinho, diretora médica da Bristol Myers Squibb (BMS) no Brasil.

Uma forma de fazer isso é quando o câncer expressa proteínas que bloqueiam a ação imunológica. Uma célula tumoral pode ter, por exemplo, uma proteína chamada PD-L1, que se liga à proteína PD-1 dos linfócitos T e o inativa — é como se uma dissesse à outra: “Me deixe em paz!” Pronto, corpo enganado.

Esses canais de contato são chamados pontos de verificação (ou checkpoints) e a medicina descobriu que essa conexão pode ser reprimida por medicamentos que liberam os linfócitos T, responsáveis por erradicar anormalidades, e orquestram a investida de outros soldados contra o câncer.

Por isso, os inibidores de checkpoint se sagraram como um marco no tratamento da doença, já estando aprovados para diversos tipos. Recentemente, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) deu sinal verde à terceira classe de imunoterápicos com esse princípio, que focam em outra proteína envolvida na história, a LAG-3.

Trata-se do relatlimabe, que, ao se juntar a um inibidor de PD-1 conhecido como nivolumabe, resulta numa terapia indicada para casos de melanoma metastático (disseminado pelo corpo) batizada de Opdualag e desenvolvida pela BMS.

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Blockbuster farmacêutico

Atualmente, o medicamento dessa categoria mais prescrito no planeta é o pembrolizumabe, comercializado como Keytruda pela farmacêutica MSD. Ele lidera uma lista recente das drogas com maior receita global, somando cerca de 132 bilhões de reais em faturamento.

Entra em cena, sozinho ou combinado com outras terapias, para certos tipos de câncer de pulmão, rim, estômago, intestino, mama, linfomas, entre outros. Em maio, o produto teve mais um uso autorizado pela Anvisa, desta vez para mulheres que foram recém-diagnosticadas com câncer de colo de útero localmente avançado e de alto risco. Para esses casos, o medicamento reduziu a progressão da doença e o risco de morte em até 42% durante os estudos.

Outra aplicação do tratamento foi demonstrada por pesquisadores brasileiros ligados ao Grupo Cooperativo de Pesquisa em Oncologia Latino-Americano (Lacog).

A equipe nacional constatou, em um ensaio clínico, que o tratamento também é eficaz contra casos avançados de câncer de pênis, evitando a amputação do membro. O anúncio, feito no maior congresso dessa área da medicina, prenuncia um divisor de águas no combate à doença, particularmente desafiadora no país.

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Encontro internacional

Entre os dias 31 de maio e 4 de junho de 2024, médicos de todos os cantos se reuniram em Chicago, nos Estados Unidos, para compartilhar os avanços no tratamento da doença durante o encontro anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (Asco).

Inovações no campo das imunoterapias — que abarcam de anticorpos a terapias celulares e vacinas terapêuticas — foram os destaque da edição. “Os estudos apresentados, como de praxe, trazem novos dados para fundamentar decisões clínicas e orientar melhores tratamentos para pacientes de todo o mundo”, afirma Paulo Hoff, presidente da Oncologia D’Or, que esteve no evento.

Entre os resultados mais impactantes divulgados estão os da terceira fase do ensaio clínico Imroz, que propõe o uso de um imunoterápico para complementar o tratamento do mieloma múltiplo.

Considerado incurável, esse câncer afeta células da medula óssea e atinge principalmente idosos. Estima-se que, só em 2020, 176 mil pessoas tenham recebido o diagnóstico ao redor do mundo e 117 mil tenham morrido por causa da doença hematológica.

De acordo com as apresentações, o anticorpo monoclonal isatuximabe (comercializado pela Sanofi como Sarclisa), aliado a uma tríade de drogas que compõem o tratamento-padrão, pode diminuir em 40% o risco de recidiva ou morte pela doença.

É uma notícia especialmente bem-vinda aos pacientes recém-diagnosticados que não estão aptos a passar por um transplante de medula — eles foram o público-alvo no experimento.

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No combate ao melanoma, o estudo Nadina mostrou que, em pacientes com o tumor localmente avançado, cabe mesmo recorrer à imunoterapia antes da cirurgia.

Cerca de 60% dos indivíduos que tomaram duas doses de ipilimumabe e nivolumabe antes da operação não precisaram de uma terceira dose após a retirada do tumor e permaneceram sem sinais da enfermidade. O trabalho teve a coautoria dos nossos já conhecidos médicos australianos Richard Scolyer e Georgina Long.

Esperança contra o câncer de mama

Outras investigações apontam que imunoterápicos já têm um lugar ao sol no enfrentamento do câncer de mama HER2 negativo. No ensaio Destiny-Breast06 (DB-06), mulheres em estágio avançado tomaram o trastuzumabe-deruxtecan — representante de uma classe chamada anticorpo conjugado a droga) e tiveram um risco de progressão do quadro 38% menor em comparação com aquelas que usaram quimioterapia-padrão. Essas mesmas pacientes já haviam passado por hormonioterapia, porém sem êxito.

Nesse contexto, outra pesquisa, denominada Natalee, mostrou que a terapia-alvo ribociclibe faz diferença em casos de tumores mamários de risco intermediário a avançado junto à terapia hormonal.

A analista de segurança da informação Daniela Campos Carvalho, de 44 anos, sabe com propriedade o papel que essa nova geração de remédios tem a desempenhar. Em 2020, ela sentiu um caroço em seu seio esquerdo e, ao procurar um mastologista e realizar uma série de exames, recebeu o diagnóstico de câncer de mama HER2 positivo, um dos mais comuns e de evolução preocupante.

Como o tumor não respondia a tratamentos hormonais, a paulistana foi submetida a uma combinação de quimio e imunoterapia, além de cirurgia para a retirada das mamas e, preventivamente, do ovário e das trompas.

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No período de dois anos, o tratamento foi encerrado com sucesso: Daniela estava em remissão graças a medicamentos e procedimentos que foram pensados sob medida para seu tipo de câncer.

“É importante que as pessoas saibam que, agora, há muitos tratamentos para a doença e que, quanto mais cedo ela for diagnosticada, maiores as chances de cura”, compartilha a analista. O caso é um exemplo de como as terapias atuais realmente têm permitido o ingresso dos pacientes na era de uma medicina de precisão.

Oncologia de precisão

Precisão é a palavra que define o futuro da oncologia. Hoje em dia, quando alguém recebe o diagnóstico de câncer, não basta mais saber a localização e quão disseminado está o problema.

É preciso realizar uma extensa pesquisa sobre as características desse tumor, incluindo, se possível, testes genéticos para entender não apenas as predisposições do paciente, mas as peculiaridades daquela doença.

“São aspectos como esses que estão norteando as diversas possibilidades de cura para os cânceres”, afirma o oncologista Gelcio Mendes, coordenador de assistência do Instituto Nacional de Câncer (Inca).

Os biomarcadores, que são moléculas capazes de sinalizar quais processos estão ocorrendo no nosso corpo, são também bastante utilizados para prever o prognóstico do paciente e indicar a eficácia de um tratamento.

Em artigo para um periódico especializado, a farmacêutica Olga Hilas, professora da Universidade St. John’s, nos Estados Unidos, chama a atenção para a relevância que esses exames têm ganhado na aprovação de novas terapias pelo Food and Drug Administration (FDA), a agência que regulamenta medicamentos nos Estados Unidos.

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“Os biomarcadores utilizados para identificar determinados tumores orientam cada vez mais o desenvolvimento de medicamentos e a identificação de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar deles”, escreve. O uso desses indicadores moleculares na aprovação de terapias cresceu de 32% no início dos anos 2000 para 43% entre 2020 e 2022.

Integrando esse movimento científico com impacto na vida real, pesquisadores do A.C.Camargo Cancer Center, em São Paulo, estão procurando pistas que auxiliem a aprimorar o tratamento do complicado câncer de pâncreas.

Eles descobriram que a presença de formações chamadas estruturas linfoides terciárias maduras — um aglomerado de linfócitos que se deposita ao redor de certos tumores — tende a melhorar a resposta à imunoterapia.

“Agora o desafio é desvendar por que apenas 20% dos pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático a desenvolvem e o que podemos fazer para estimular seu crescimento em quem não tem”, diz a bióloga Gabriela Kinker, primeira-autora do trabalho.

Oncologia na era da IA

Para entender as peças que um tumor pode pregar e como se desvencilhar delas — uma tarefa que demanda a análise de um sem-fim de informações produzidas por laboratórios e hospitais mundo afora —, até robôs e algoritmos são convocados. Sim, pisamos no acelerador com a inteligência artificial (IA).

“Ela tem o potencial de revolucionar o tratamento do câncer, desde o diagnóstico precoce e mais assertivo, o planejamento personalizado do tratamento e o monitoramento de sintomas e efeitos colaterais em tempo real até a descoberta de novos alvos terapêuticos”, elenca o oncologista Bruno Ferrari, CEO da Oncoclínicas&Co.

Os algoritmos estão por toda parte na pesquisa e na clínica oncológicas, sendo utilizados por profissionais de bioinformática para classificar mutações em tumores, filtrar e interpretar uma infinidade de dados que os médicos precisam avaliar ao selecionar e orientar um tratamento.

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No futuro, Ferrari acredita que a IA generativa também fará parte do dia a dia dos consultórios, ajudando a propor protocolos e a tirar dúvidas de pacientes com informações confiáveis — o que requer muita cautela e pesquisa antes de chegar ao público.

Outro recurso tecnológico a debutar na oncologia, tanto em centros de estudo como em hospitais, são os gêmeos virtuais. É nisso que vem trabalhando o cirurgião irlândes Oran Rigby, da Akkure Genomics, que veio ao Brasil pela primeira vez para apresentar essa tecnologia na 29ª Feira Hospitalar, realizada em maio, em São Paulo.

“Já utilizada há décadas em outras indústrias, essa tecnologia está começando a ser explorada na saúde”, diz. Ela consiste em criar réplicas digitais de pacientes, baseadas nos dados disponíveis sobre eles. “Assim, pode-se prever reações e taxas de eficácia de medicamentos e até ajudar a operar tumores com versões em 3D da parte do corpo afetada.”

Mas todo esse avanço científico tem seu preço, e, infelizmente, ele ainda é alto. Boa parte dos medicamentos oncológicos de ponta custa milhares de reais.

Acesso aos tratamentos

O pembrolizumabe, por exemplo, usado para diversos tipos de tumor, sai por volta de 21 mil reais o frasco.

Um projeto de lei em análise pela Câmara dos Deputados propõe que o direito à imunoterapia pelo Sistema Único de Saúde (SUS) seja garantido aos pacientes — ela seria oferecida em estabelecimentos públicos, conveniados ou privados sempre que existir indicação médica.

A proposta ainda deve ser avaliada por diversas comissões até chegar a votação — considerados os recursos limitados do Estado, não é uma conta fácil de fechar.

Enquanto isso, pessoas que lidam com o diagnóstico contam com poucas opções de imunoterápicos no sistema público, e, no privado, lutam com planos de saúde pelo acesso.

Quando o remédio não está disponível em nenhum dos sistemas, familiares e amigos costumam recorrer à Justiça ou a financiamentos coletivos. Atualmente, um dos tratamentos mais promissores, mas também mais caros, são as terapias CAR-T, sigla para células T com receptor de antígeno quimérico.

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“É um tipo de imunoterapia que utiliza células de defesa do paciente modificadas geneticamente e reprogramadas em laboratório”, explica Douglas Vivona, diretor médico de Terapia Celular e Assuntos Corporativos da Gilead e Kite Oncologia. “Nessa abordagem, os linfócitos T são alterados para melhorar a capacidade de o sistema imunológico identificar uma molécula específica nas células cancerosas”, descreve.

Hoje, a técnica é aprovada no Brasil para o tratamento de cânceres hematológicos que não respondem às abordagens-padrão. Ela já demonstrou ser capaz de curar casos inclusive em pessoas que conviviam, entre falhas terapêuticas e recidivas, havia mais de uma década com a doença.

“É um marco para o tratamento oncológico. E ainda há muito a explorar em relação às possibilidades desse tratamento”, afirma o hematologista Renato Cunha, líder de terapias celulares da Oncoclínicas&Co e um dos responsáveis por trazer a CAR-T ao Brasil. Por ser um produto extremamente individualizado e produzido no exterior, a técnica custa cerca de 1 milhão de dólares por paciente.

Ainda assim, o Ministério da Saúde já está fazendo investimentos para desenvolver soluções nacionais. Neste ano, foram desembolsados 205 milhões de reais para estudos com CAR-T em 12 instituições.

No país, fora o uso comercial, o tratamento pode ser encontrado em centros de referência dentro de pesquisas clínicas.

Vacinas contra o câncer

Um novo capítulo na história da imunoterapia também vem sendo escrito com as vacinas destinadas a indivíduos que sofrem com o retorno de tumores.

Em linhas gerais, elas alertam e ensinam o corpo a perseguir células tumorais — num mecanismo que lembra o dos imunizantes clássicos, que previnem infecções.

Durante o congresso da Asco, fez barulho a divulgação de um estudo com a vacina mRNA-4157, desenvolvida pela Moderna para pessoas com melanoma avançado com a mesma tecnologia das picadas contra a Covid-19.

Entre aqueles que receberam uma dose e ainda tomaram pembrolizumabe, 75% estavam livres da doença ao final de três anos; entre aqueles que só usaram a imunoterapia tradicional, apenas 56% alcançaram a remissão.

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Nesse sentido, uma vacina terapêutica da BioNTech, parceira da Pfizer na elaboração do imunizante contra o coronavírus e pioneira na tecnologia de RNA mensageiro, demonstrou-se bem-sucedida nos primeiros testes.

O imunologista Keith Knutson, que coordena experimentos com vacinas contra o câncer de mama e de ovário na Clínica Mayo, nos EUA, lembra que, se essas armas inovadoras ainda podem demorar alguns anos para virar realidade, já temos uma outra família de vacinas, as que previnem tumores.

“Precisamos valorizar e tomar os imunizantes disponíveis contra o vírus da hepatite B, por trás do câncer de fígado, e o HPV, ligado à doença no colo do útero, no pênis e na garganta”, defende.

Agora, se a imunoterapia é tão promissora, por que ainda está restrita, na maioria das vezes, aos casos mais avançados ou resistentes às primeiras linhas de tratamento?

“Por se tratarem de técnicas relativamente novas, os testes clínicos começam sempre por casos de maior risco e pior prognóstico”, explica o oncologista Oren Smaletz, do Hospital Israelita Albert Einstein, em São Paulo. “Conforme a segurança e a eficácia são comprovadas, as drogas vão sendo liberadas a quadros de menor complexidade.”

É o caminho natural da ciência. E, apesar das vitórias, há muitos desafios e trabalho a ser feito até que a palavra “incurável” seja extinta de hospitais e consultórios.